Definição

Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 1 (MEN1, OMIM 131100) é uma rara síndrome de câncer autossômico herdado com uma penetração muito alta e uma distribuição sexual igual que é caracterizada pela presença de hiperplasia e neoplasia em pelo menos dois tecidos endócrinos diferentes (adenomas paratireoides, tumores entero-pancreáticos e tumores pituitários) dentro de um único paciente. Duas formas diferentes, esporádicas e familiares, foram descritas. A forma esporádica apresenta dois dos três principais tumores endócrinos relacionados ao MEN1, enquanto a forma familiar (mais frequente e com um padrão autossômico de herança) consiste em um caso MEN1 com pelo menos um parente de primeiro grau mostrando um dos tumores carníclicos endócrinos.

Epidemiologia

Men1 é uma doença rara que ocorre em aproximadamente um em cada 30.000 indivíduos com distribuição sexual igual. A síndrome men1 tem sido descrita em diversas regiões geográficas e grupos étnicos, e nenhuma predileção racial foi demonstrada.

Manifestações endócrinas e não endócrinas da doença em pacientes MEN1 começam mais frequentemente na quarta ou quinta década. O surgimento da doença é raro antes dos 10 anos.

Descrição clínica, métodos diagnósticos, tratamentos

A síndrome de MEN1 é caracterizada pela ocorrência de tumores primários envolvendo dois ou mais tecidos endócrinos dentro de um único paciente. Engloba tumores dos paratireoides (95% dos casos), ilhotas pancreáticas (de 30 a 80% dos casos) e pituitária anterior (de 15% a 90% dos casos). Outras lesões endócrinas e não endócrinas, como tumores corticais adrenais [1,2], carcinoides dos brônquios [3], trato gastrointestinal [4] e timo [5], lipomas, angiofibromas e colagenomas [6,7] foram descritos, mas com menor frequência. Combinações de mais de 20 tumores e lesões endócrinas e não endócrinas diferentes foram relatadas [8-12]. Assim, nenhuma definição simples de MEN1 poderia cobrir todos os casos de índice ou todas as famílias. Por definição, o MEN1 deve ser suspeito em pacientes com endocrinopatia de dois dos três órgãos principalmente afetados, ou com uma endocrinopatia de um desses órgãos mais um parente de primeiro grau com MEN1.

O MEN1 afeta todas as faixas etárias com faixa etária de 8 a 81 anos, e mais de 95% dos pacientes desenvolvem manifestações clínicas até a quinta década [13-15]. O hiperparatireoidismo é o mais comum e geralmente a primeira manifestação clínica do MEN1. Gastrinoma e carcinoides representam as causas mais frequentes de mortalidade. O início do hiperparatireoidismo primário associado ao MEN1 e o início do gastrinoma e insulinoma associados ao MEN1 antecipam o surgimento das contrapartes esporádicas correspondentes de três e uma décadas, respectivamente.

Tumores paratióides

O hiperparatireoidismo primário (PHPT) é a manifestação clínica mais comum do MEN1, afetando mais de 95% de todos os pacientes MEN1 [14]. A idade do início (tipicamente entre 20 e 25 anos de idade) de tumores paratióides associados ao MEN1 é cerca de três décadas antes da do adenoma paratiróide esporádico; esses tumores são geralmente caracterizados por hiperplasia multiglandular [16].

Os sintomas do PHPT no MEN1 são os mesmos do PHPT esporádico. PHPT em MEN1 manifesta-se com hipercalcaemia como resultado da superprodução do hormônio paratireoide (PTH) por glândulas paratireoides tumorais e supernumerárias. O PHPT é definido como um aumento da concentração sárida de PTH (faixa normal de 10-60 pg/ml) [17] e uma concentração sármida aumentada de cálcio (faixa normal de 8,5 a 10,5 mg/dl ou 2,1-2,6 mmol/l) [17]. As manifestações clínicas comuns de hipercalcaemia incluem:

  1. 1)

    sistema nervoso central – estado mental alterado, incluindo letargia, depressão, diminuição do estado de alerta e confusão;

  2. 2)

    trato gastrointestinal – anorexia, prisão de ventre, náuseas e vômitos:

  3. 3)

    rins – poliúria, nycturia, polidipsia, capacidade de concentração prejudicada, desidratação, hipercalciuria e aumento do risco de pedras nos rins;

  4. 4)

    esqueleto – aumento da resorção óssea e aumento do risco de fratura, principalmente em mulheres que manifestam PHPT antes dos 35 anos de idade;

  5. 5)

    sistema cardiovascular – hipertensão, intervalo QT encurtado.

Além disso, a hipercalcaemia pode aumentar a secreção de gastrina de um gastrinoma.

Atualmente, a paratiroidectomia total é o tratamento eficaz proposto para PHPT em pacientes men1 hipercalcaêmicos sintomáticos. A paratiroidectomia subtotal resulta em um risco de recorrência de 50% entre 8 e 12 anos após a intervenção. A paratireidtomia total é frequentemente seguida pela autotransplantação de tecido paratireoide normal ressectado ou criopreservado no antebraço. Para evitar a recidiva tardia, uma paratireidctomia total seguida de um tratamento ao longo da vida com análogos de vitamina D é usada como alternativa. O monitoramento de parathormona rápida intraoperatória auxilia tanto na detecção de glândulas extras quanto na avaliação imediata do nível de parathormona pós-ressarção.

Tumores pancreáticos

Tumores pancreáticos ocorrem em cerca de 30-80% dos pacientes MEN1 e são a segunda manifestação clínica mais frequentemente expressa do MEN1. Caracterizam-se por múltiplas lesões nodulares desenvolvidas desde cedo [18,19]. A maioria desses tumores produz quantidades excessivas de hormônio (gastrina, insulina, glucagons, somatostatina, neurotensina ou polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP)) e estão associados a síndromes clínicas distintas. Esses tumores de segregação hormonal podem ser detectados por triagem bioquímica para concentrações hormonais de soro elevadas. Os tumores pancreáticos funcionais mais comuns são gastrinomas e insulinomas. No entanto, cerca de um terço dos tumores pancreáticos não são funcionais e clinicamente silenciosos. Tumores não funcionais e insulinomas estão localizados dentro do pâncreas, enquanto os gastrinomas são frequentemente encontrados no tecido mole ao redor do pâncreas e na submucosa duodenal, mas não na mucosa onde as células G produtoras de gastrinas estão localizadas. O exame de ultrassonografia endoscópica (EUS) é o procedimento de imagem mais sensível para a detecção de pequenos (≤10 mm) de tumores endocrinos pancreáticos em pacientes assintomáticos MEN1; sua sensibilidade é superior a 75%. O uso da EUS em associação com a cintilografia octreoscana aumenta a taxa de detecção de tumores pancreáticos para 90% [20]; A EUS permite a localização precisa dos tumores, enquanto a cintilografia octreoscana dá muito mais informações sobre a propagação da doença e detecta metástases hepáticas com uma sensibilidade de 92% [21].

Gastrinomas

Esses tumores segregadores gastrinas representam mais de 50% de todos os tumores pancreáticos em MEN1. Aproximadamente 40% dos pacientes MEN1 têm gastrinoma que se manifesta como síndrome de Zollinger-Ellison (ZES), que geralmente ocorre antes dos 40 anos (cerca de uma década antes dos gastrinomas esporádicos) [16]. Zes pode levar a dor abdominal superior, diarreia, refluxo esofágico, vômitos e úlceras ácido-pepticas ou duodenais e, mais raramente, azia e perda de peso. Os gastrinomas representam a principal causa de morbidade e mortalidade em pacientes MEN1, principalmente devido a úlceras pépticas múltiplas graves que podem perfurar. O diagnóstico bioquímico é feito pela demonstração de uma secreção de ácido gástrico basal aumentada [22]; gastrinoma é definido como concentração de soro basal elevado de gastrina (faixa normal <100 ng/l) [17].

O tratamento para um gastrinoma não metastático é a ressecção cirúrgica. O tratamento para gastrinomas múltiplos e disseminado consiste em terapia com um análogo de somatostatina humana (octreotida), administração de inibidores da bomba de prótons ou H2-bloqueadores receptores para reduzir a produção de ácido gástrico, quimioterapia com 5 fluoroaracil e estreptozotocina, e excisão cirúrgica de todos os tumores ressecáveis (no entanto, a taxa de sucesso parece muito baixa). Na verdade, os gastrinomas da síndrome de MEN1 são frequentemente múltiplos e geralmente incluem um componente maligno; em cerca de 50% dos pacientes os gastrinomas já se metástases antes do diagnóstico e 30% dos pacientes morrem [23]. Pacientes com metástases hepáticas têm um prognóstico ruim para a sobrevivência. O prognóstico não parece negativo influenciado por metástases nodais. Os gastrinomas pancreáticos são mais agressivos que os gastrinomas duodenais devido ao seu tamanho maior e maior risco de metástases hepáticas.